Genética

Patrones:

• La DM1 está causada por la expansión de una secuencia inestable de repeticiones CTG en una porción no traducida, pero transcrita, de la región 3′ no traducida del gen de la proteína quinasa de la distrofia miotónica (DMPK) situado en el cromosoma 19q13.3.
• El número normal de repeticiones CTG en esta región es de 5 a 37. Los números de repeticiones superiores a 50 se consideran diagnósticos de DM1. En ocasiones, se identifica a personas que heredan de 37 a 49 repeticiones CTG. Las repeticiones de esta longitud pueden encontrarse en ramas colaterales de familias con DM1 conocidas, especialmente en las generaciones de mayor edad, o a veces por azar en la población general. Hasta la fecha, no se ha informado de que las personas con 37 a 49 repeticiones CTG desarrollen síntomas detectables de DM1. Sin embargo, tales «premutaciones» pueden expandirse hasta el rango de la enfermedad en generaciones posteriores, especialmente cuando son transmitidas por hombres.
• El diagnóstico de DM1 en una persona de una familia tiene implicaciones para otros miembros de la misma, lo que plantea dudas sobre si la persona afectada debe informar a los familiares que no presentan síntomas y, a continuación, si esos familiares deben someterse a las pruebas. El diagnóstico de DM1 en una persona presintomática (incluido un niño) puede tener implicaciones importantes para el seguimiento de la salud y la planificación familiar, pero también puede plantear la posibilidad de dificultades para obtener un seguro o de sufrir prejuicios en el lugar de trabajo.

Síntomas:

• Se debe sospechar el diagnóstico de DM1 en cualquier persona que presente al menos tres de los siguientes síntomas:
  • Ptosis palpebral.
  • Debilidad distal, principalmente de los flexores de los dedos y la muñeca, sin contracturas.
  • Miotonía o «rigidez» muscular.
  • Cataratas preseniles, especialmente de tipo policromático.
• Se debe sospechar el diagnóstico de DM1 en cualquier persona que presente cualquiera de los síntomas anteriores o antecedentes familiares y:
  • Bloqueo cardíaco de primer grado.
  • Síndrome del intestino irritable (SII) o enzimas hepáticas elevadas.
  • Cálculos biliares a una edad temprana.
  • Recuperación prolongada o parada respiratoria tras una anestesia.
  • Resistencia a la insulina o diabetes.
  • Hipogonadismo hipogonadotrópico.
  • Somnolencia diurna excesiva (SDE).
  • Dificultad de aprendizaje leve.

Diagnóstico:

• Consulte las siguientes pruebas con su médico:
  • Aunque las pruebas de ADN para la DM1, incluidas las prenatales y presintomáticas, están ahora ampliamente disponibles, existen muchas dificultades potenciales a la hora de interpretar los resultados para el paciente y la familia, lo que hace que el asesoramiento genético sea una parte útil del proceso diagnóstico.
  • La prueba de DM1 mediante pruebas genéticas moleculares es la primera línea de investigación para cualquier persona de la que se sospeche que padece DM1. Se considera que tienen DM1 las personas con más de 50 repeticiones CTG en la región 3′ no traducida del gen DMPK en el cromosoma 19. Pueden producirse resultados falsos negativos en las pruebas genéticas, incluso en una familia con un diagnóstico de DM1 establecido; se recomienda la derivación a un experto.
  • Considere la posibilidad de solicitar una derivación a servicios de asesoramiento genético o a un neurólogo experto en DM1, aunque no desee tener hijos.
  • En el caso de hallazgos físicos sospechosos de un diagnóstico de DM1 mediante examen físico, con especial énfasis en las evaluaciones neuromusculares, cardiovasculares y respiratorias, obtenga un historial familiar de tres generaciones.

Tratamiento:

• Derivar a:
  • Asesoramiento genético para quienes presenten signos clínicos indicativos de DM1 y para los familiares en riesgo, con el fin de permitirles tomar una decisión informada sobre si proceder a las pruebas genéticas. Dichas pruebas deben realizarse a través de un laboratorio acreditado con experiencia en la realización de diagnósticos de DM1. Se considera muy poco probable que las personas con 37 a 49 repeticiones CTG desarrollen síntomas detectables de DM1. Sin embargo, tales «premutaciones» pueden expandirse hasta el rango de la enfermedad en generaciones posteriores, especialmente cuando son transmitidas por hombres. A las personas identificadas de este modo se les debe ofrecer asesoramiento genético para analizar su riesgo de transmitir la DM1.
  • Especialista en enfermedades neuromusculares, muy probablemente un neurólogo o genetista clínico con especial interés en las enfermedades neuromusculares hereditarias, que pueda facilitar una evaluación primaria integral del sistema, priorizando las derivaciones adicionales específicas para cada síntoma y proporcionando una gestión clínica continua de la afección.
  • Cardiólogo si se detectan síntomas cardíacos significativos. Cualquier persona de la que se sospeche un diagnóstico de DM1 debe ser informada inmediatamente de los riesgos de la anestesia y la sedación, y evaluada para detectar posibles complicaciones cardíacas.
  • Revisar el pedigrí anualmente. El asesoramiento genético debe repetirse cuando nueva información o cambios en las circunstancias modifiquen los riesgos para los miembros de la familia.
• Analizar y transmitir las complejidades de los patrones de herencia observados en esta enfermedad, especialmente el riesgo de que una madre mínimamente afectada dé a luz a un niño gravemente afectado, mediante asesoramiento genético.
• Las personas afectadas por la DM1, tanto hombres como mujeres, pueden tener dificultades para concebir y dicha dificultad aumenta con la edad.
• Los portadores de la mutación deben informar a sus familiares cercanos de la posibilidad de que ellos también hayan heredado los riesgos y repercusiones de la DM1, aunque ellos o sus hijos estén actualmente asintomáticos.
• El diagnóstico genético preimplantacional puede permitir la implantación selectiva de embriones no afectados. El diagnóstico prenatal mediante amniocentesis o biopsia de vellosidades coriónicas puede permitir la interrupción de un embarazo afectado. También puede preparar al equipo de obstetricia para el nacimiento de un bebé afectado por DM1.

Genética – DM2

Patrones:

• La DM2 está causada por la expansión de una secuencia inestable de repeticiones CCTG en el intrón 1 del gen CNBP en el cromosoma 3q21.3. El número normal de repeticiones CCTG en esta región es inferior a 28. Los números de repeticiones superiores a 75 pueden considerarse diagnósticos de DM2.

Síntomas:

• Los síntomas iniciales pueden estar relacionados con la miotonía de agarre. Alternativamente, la miotonía puede ser discreta y los síntomas iniciales pueden implicar debilidad de los músculos alrededor de las caderas o los hombros.
• Los síntomas comunes son la dificultad para levantarse de una silla baja, levantarse del suelo o de una posición en cuclillas, o subir escaleras. También puede resultar difícil estirarse hacia arriba o trabajar con los brazos por encima de la cabeza. Las personas con DM2 suelen experimentar una fatiga inusual con el ejercicio.
• El dolor muscular en el cuello, la espalda, los hombros, los flexores de la cadera y la parte superior de las piernas puede ser un síntoma destacado.
• A través de esta anomalía genética hereditaria, las personas que viven con distrofia miotónica tipo 2 pueden experimentar síntomas variados y complejos, entre los que se incluyen:
  • Dolor
  • Problemas en la musculatura esquelética
  • Debilidad muscular y calambres
  • Complicaciones cardíacas
  • Dificultades respiratorias
  • Problemas digestivos
  • Somnolencia diurna excesiva
  • Cataratas tempranas
  • Desequilibrios hormonales
  • Dificultades para hablar y tragar
  • Diabetes
  • Respuestas del sistema inmunitario
  • Visión deteriorada
  • Dificultades cognitivas

Diagnóstico:

• Consulte las siguientes pruebas con su médico:
  • Aunque las pruebas de ADN para la DM2 están ahora ampliamente disponibles, existen muchas dificultades potenciales a la hora de interpretar los resultados sin ayuda, lo que hace que el asesoramiento genético sea una parte útil del proceso diagnóstico. El diagnóstico de DM2 en una persona de una familia tiene implicaciones para otros miembros de la misma, lo que plantea dudas sobre si la persona afectada debe informar a los familiares que no presentan síntomas y, a continuación, si esos familiares deben someterse a las pruebas.
  • El diagnóstico de DM2 en una persona presintomática puede tener implicaciones importantes para el seguimiento de la salud y la planificación familiar, pero también puede plantear la posibilidad de dificultades para obtener ciertos tipos de seguros o de sufrir prejuicios en el lugar de trabajo.

Tratamiento:

• Considere la posibilidad de solicitar una derivación a servicios de asesoramiento genético o a un neurólogo experto en DM2, incluso para quienes no tengan intención de tener hijos.
• Revisar el pedigrí anualmente. El asesoramiento genético debe repetirse cuando nueva información o cambios en las circunstancias modifiquen los riesgos para los miembros de la familia.
• Ayude a los portadores de la mutación a informar a sus familiares cercanos de la posibilidad de que ellos también hayan heredado los riesgos y repercusiones de la DM2, aunque ellos o sus hijos estén actualmente asintomáticos.

Genética – DMC

Patrones:

• La DM1 está causada por la expansión de una secuencia inestable de repeticiones CTG en una porción no traducida, pero transcrita, de la región 3′ del gen de la proteína quinasa de la distrofia miotónica (DMPK) situado en el cromosoma 19q13.3.
• El tamaño de la repetición suele ser grande (normalmente >1.000 repeticiones), pero el tamaño de la repetición no puede utilizarse de forma absoluta y aislada para determinar si un niño tendrá DMC o qué gravedad tendrán sus síntomas.
• Una vez que una familia ha tenido un hijo con DMC, existe un mayor riesgo de que el siguiente hijo con DM1 también presente la forma congénita.

Síntomas:

• La DM1 congénita (DMC) se define en un niño que presenta una o más de las siguientes características:
  • Signos o síntomas físicos atribuibles a la DM1 al nacer, o en el primer mes de vida, que incluyan una o más de las siguientes características: insuficiencia respiratoria, problemas de alimentación, debilidad e hipotonía, pie zambo, polihidramnios y/o reducción del movimiento fetal.
  • Confirmación genética del tamaño expandido de la repetición CTG.
  • Necesidad de intervención médica u hospitalización en el primer mes de vida por problemas médicos específicos de la distrofia miotónica. El diagnóstico no tiene por qué realizarse necesariamente en el periodo neonatal, sino que podría hacerse más adelante si los criterios anteriores estuvieran presentes de forma demostrable.
  • El sesgo de transmisión materna es casi siempre materno y no parece estar relacionado con la gravedad de la enfermedad en la madre. El gen mutado solo muy raramente se hereda del padre en recién nacidos con distrofia miotónica.

Diagnóstico:

• Consulte las siguientes pruebas con su médico:
  • La DM1 en el rango de edad pediátrica (que no cumple los criterios congénitos) se denomina en adelante DM1 de inicio en la infancia. El diagnóstico de DM1 de inicio en la infancia puede realizarse a cualquier edad si las características de la DM1 estuvieron presentes de forma demostrable durante los años de la infancia pero no fueron identificadas ni diagnosticadas médicamente.
  • Existen otros sistemas de clasificación en la bibliografía que subdividen aún más según la edad de aparición de los síntomas, como los siguientes: congénita leve y grave (0-1 años), infantil (1-10 años) y juvenil (10-18 años).
  • Asesoramiento genético si existen signos clínicos indicativos de DM1, para permitir que se tome una decisión informada sobre si proceder a las pruebas genéticas. Dichas pruebas deben realizarse a través de un laboratorio acreditado con experiencia en la realización de diagnósticos de DM1 (véase myotonic.org). Se considera muy poco probable que las personas con 37 a 49 repeticiones CTG desarrollen síntomas detectables de DM1. Sin embargo, tales «premutaciones» pueden expandirse hasta el rango de la enfermedad en generaciones posteriores.
  • Aunque las pruebas de ADN para la DM1, incluidas las prenatales y presintomáticas, están ahora disponibles, existen muchas dificultades potenciales a la hora de interpretar los resultados sin ayuda, lo que hace que el asesoramiento genético sea una parte útil del proceso diagnóstico.

Tratamiento:

• En muchos casos, un niño con DM1 será la primera persona de la familia diagnosticada con DM1, debido a la anticipación genética. El diagnóstico de DM1 en una persona de una familia tiene implicaciones para otros miembros de la misma, lo que plantea dudas sobre si se debe informar del diagnóstico a otros familiares que no presentan síntomas y si esos familiares deben someterse a las pruebas. El asesoramiento genético para las familias afectadas debe transmitir información sobre:
  • El patrón de herencia de la enfermedad (herencia autosómica dominante).
  • La amplia variabilidad en el alcance y la gravedad de los síntomas de la DM1, incluso dentro de la misma familia.
  • La posibilidad de cambios en el alcance y la gravedad de los síntomas a lo largo del tiempo.
  • La probabilidad de que la mutación se expanda y la enfermedad se agrave a medida que se transmite de generación en generación (anticipación) y a medida que las personas envejecen.
  • La posibilidad de que una madre mínimamente afectada dé a luz a un niño gravemente afectado.
  • Opciones de planificación familiar.
  • Ayude a los portadores de la mutación a informar a sus familiares cercanos de la posibilidad de que ellos también hayan heredado los riesgos y repercusiones de la DM1, aunque ellos o sus hijos estén actualmente asintomáticos.
  • No utilice los números de repeticiones CTG, si están disponibles, para el asesoramiento genético o el pronóstico; estos deben analizarse con un asesor genético.
  • Los padres que tienen un hijo con distrofia miotónica tienen un riesgo del 50 % de tener otro hijo con DM1, y la experiencia clínica sugiere que es probable que también tengan un inicio congénito o infantil en futuros partos.
  • Sugiera que los padres consideren la fecundación in vitro con diagnóstico preimplantacional para evitar la transmisión de la DM1, u otras alternativas para ampliar su familia.
  • Si la familia y el médico están considerando realizar pruebas a un niño asintomático, considere que todas las partes participen en una sesión de asesoramiento antes de las pruebas y en el momento de la comunicación del resultado. El asesoramiento debe incluir al niño, a los padres, al médico del niño, a un asesor genético y, si es necesario, a un psicólogo. Esto puede resultar engorroso y disuadir de realizar pruebas casuales; considere al menos este enfoque para casos críticos.
  • Una vez confirmado el diagnóstico, consulte a un equipo multidisciplinar experto en distrofia miotónica para coordinar la atención, priorizar la gestión de los síntomas y realizar las derivaciones adicionales pertinentes.

¿Cómo se relaciona la longitud de la repetición con la gravedad de la distrofia miotónica?

Es importante comprender cómo se asocia la longitud de la repetición CTG con la gravedad de la distrofia miotónica tipo 1. CTG es el tipo de expansión de repetición de trinucleótidos que se encuentra en el gen DPMK heredado por las personas con DM1. En el caso de las personas con distrofia miotónica tipo 2, la repetición CCTG expandida se encuentra en el gen CNBP.

• Las personas con DM1 de inicio leve o tardío suelen tener una longitud de CTG de 50-150, a menudo con una edad de inicio superior a los 50 años y síntomas como cataratas leves y debilidad leve.
• Las personas con DM1 de inicio típico o en el adulto tienen una longitud de CTG de 150-1.000, normalmente con una edad de inicio en la adolescencia o posterior, y síntomas como cataratas tempranas, debilidad y miotonía.
• Los niños con DM de inicio en la infancia tienen una longitud de CTG de 600-1.200, con una edad de inicio entre 1 y 10 años, y suelen presentar síntomas como deterioro intelectual y malestar gastrointestinal.
• Los bebés con DM de inicio congénito tienen una longitud de CTG de 800 o más, con una edad de inicio al nacer y presentan síntomas como flacidez, problemas respiratorios y de alimentación.

Para las personas con distrofia miotónica tipo 2 de inicio en el adulto, en general, las longitudes de repetición inferiores a 28 se consideran normales, mientras que las repeticiones superiores a 75 y hasta 1.000 se asocian con síntomas clínicos como dolores miálgicos, miotonía, debilidad de los músculos flexores de la cadera y el cuello, cataratas y arritmias cardíacas.

Para obtener más información sobre la importancia de las repeticiones CTG, vea la presentación del Dr. Darren Monckton Todo lo que quería saber sobre las repeticiones CTG.