Conceptos genéticos clave que explican cómo los cambios en el ADN conducen a la DM1 y la DM2. Comprender la genética que subyace a la distrofia miotónica (DM) puede ayudar a explicar por qué los síntomas varían tanto, por qué se ven afectados diferentes sistemas del cuerpo y por qué la DM puede manifestarse de forma tan distinta de una persona a otra.
Términos genéticos comunes
A continuación se presentan términos genéticos que puede encontrar al informarse sobre la DM o al hablar con los profesionales sanitarios.
- ADN (ácido desoxirribonucleico)
La molécula que porta las instrucciones genéticas sobre cómo se desarrolla y funciona el cuerpo. - ARN (ácido ribonucleico)
Una molécula que copia las instrucciones del ADN para ayudar a las células a fabricar proteínas y regular cómo se utilizan los genes. - Proteínas
Moléculas grandes que realizan la mayor parte del trabajo en las células. Las proteínas intervienen en el movimiento muscular, la digestión, el ritmo cardíaco y muchas otras funciones esenciales. - Gen
Una sección específica del ADN que contiene instrucciones para fabricar una proteína o ARN. - Nucleótidos
Los componentes básicos del ADN y el ARN. En el ADN, se representan con las letras A, T, C y G. En el ARN, la T se sustituye por la U. - Empalme de ARN (splicing)
Un proceso en el que el ARN se edita antes de ser utilizado, lo que permite a las células fabricar diferentes proteínas a partir del mismo gen. - Mutación
Un cambio en la secuencia del ADN.
(Definiciones adaptadas del National Human Genome Research Institute)
Cómo se utilizan las instrucciones genéticas en el cuerpo
Una forma útil de pensar en la genética es imaginarla como un libro de cocina lleno de recetas.
- El ADN es el libro de cocina maestro que contiene todas las recetas y se guarda de forma segura en la célula.
- Cada gen es una receta para fabricar proteínas específicas.
- Cuando una célula necesita una proteína, hace una copia de la receta llamada ARN.
- Antes de utilizar el ARN, este se edita mediante el empalme de ARN, de forma similar a como se ajusta una receta.
- El ARN empalmado se utiliza entonces para crear una proteína, el «plato terminado» que realiza una función específica en el cuerpo.
Las proteínas desempeñan muchas funciones. Algunas ayudan a desarrollar los músculos y a mantener la fuerza. Otras ayudan a digerir los alimentos, regulan las hormonas y el ritmo cardíaco, o favorecen la función cerebral.
Cuando los cambios en el ADN afectan a la salud
A veces, el libro de cocina del ADN contiene errores, como secciones repetidas, falta de instrucciones o faltas de ortografía. Estos cambios se denominan mutaciones.
No todas las mutaciones causan problemas de salud. Por ejemplo, los seres humanos tienen cientos de genes relacionados con el olfato, por lo que perder uno suele tener poco efecto. Algunas mutaciones pueden incluso aportar beneficios.
En la distrofia miotónica, la mutación interfiere en el comportamiento del ARN y las proteínas dentro de las células, lo que da lugar a los síntomas de la DM.
El gen de la distrofia miotónica tipo 1 (DM1)
En el origen de la DM1 se encuentra una mutación en el gen DMPK (Dystrophia Myotonica Protein Kinase).
Normalmente, el gen DMPK contiene una secuencia corta de ADN repetida formada por las letras CTG.
- Las personas sin DM1 suelen tener entre 5 y 37 repeticiones CTG.
- Las personas que viven con DM1 tienen desde 50 hasta más de 4.000 repeticiones CTG.
Cuando esta secuencia CTG expandida se copia en el ARN, crea moléculas de ARN anormalmente largas.
El gen de la distrofia miotónica tipo 2 (DM2)
En el origen de la DM2 se encuentra una mutación en el gen CNBP (CCHC-Type Zinc Finger Nucleic Acid Binding Protein), también conocido como ZNF9 o CNBP1.
Normalmente, el gen CNBP contiene una secuencia corta de ADN repetida formada por las letras CCTG.
- Las personas sin DM2 suelen tener menos de 75 repeticiones CCTG.
- Las personas que viven con DM2 pueden tener desde 75 hasta más de 11.000 repeticiones CCTG.
Cuando esta secuencia CCTG expandida se copia en el ARN, crea moléculas de ARN anormalmente largas.
Cómo la toxicidad del ARN altera las células en la DM
Tanto en la DM1 como en la DM2, las cadenas de ARN extralargas creadas por las repeticiones expandidas generan un problema conocido como toxicidad del ARN. En lugar de ser procesadas por la célula, las cadenas de ARN:
- Se agrupan dentro del núcleo de la célula.
- Atrapan proteínas necesarias para el empalme del ARN.
- Alteran los procesos celulares normales.
Con el tiempo, la pérdida de estas proteínas y la alteración celular continua contribuyen a la amplia gama de síntomas observados en la distrofia miotónica, incluyendo debilidad muscular, miotonía, dolor, fatiga y efectos en múltiples sistemas del cuerpo.
Por qué los síntomas de la DM pueden variar en el cuerpo
Con el tiempo, las repeticiones CTG en la DM1 y las repeticiones CCTG en la DM2 pueden seguir cambiando dentro del cuerpo de una persona. Esto se denomina mosaicismo somático.
Dado que cada célula porta su propia copia de ADN, el número de repeticiones puede variar entre las células de todo el cuerpo. Por ejemplo, una célula sanguínea puede tener una longitud de repetición diferente a la de una célula muscular. Esta variación puede ayudar a explicar por qué los síntomas de la DM pueden diferir en gravedad en distintas partes del cuerpo.
No es necesario conocer el tamaño exacto de la repetición en cada célula o tejido para el diagnóstico ni para la mayoría de los cuidados clínicos.
Aprenda cómo se diagnostica la DM
Cómo se transmite la DM en las familias
Tanto la DM1 como la DM2 se heredan siguiendo un patrón autosómico dominante:
- Si uno de los progenitores tiene DM, cada hijo tiene un 50% de probabilidades de heredar la mutación.
- La DM no está relacionada con los cromosomas sexuales, por lo que hombres y mujeres se ven afectados por igual.
- La DM no se salta generaciones.
- Una persona que herede la mutación acabará desarrollando síntomas, aunque estos pueden aparecer en etapas posteriores de la vida.
Cómo puede cambiar la DM a través de las generaciones
En la DM1, los síntomas pueden aparecer antes o ser más graves en las generaciones sucesivas. Este patrón se denomina anticipación genética y se produce porque las repeticiones CTG pueden expandirse al pasar de padres a hijos.
La forma más grave de DM1, la distrofia miotónica congénita (DMC), se hereda con mayor frecuencia de la madre. Los investigadores creen que esto puede deberse a una mayor expansión de las repeticiones durante la formación de los óvulos, aunque se sigue investigando al respecto.
Más información sobre la distrofia miotónica congénita
En la DM2, no se observa claramente la anticipación genética. La gravedad de la enfermedad no parece estar correlacionada con la longitud de la repetición, y el tamaño de la repetición no aumenta de forma constante a través de las generaciones. Algunos estudios continúan explorando si la anticipación puede ocurrir en circunstancias específicas, particularmente cuando la DM2 se hereda de la madre.
