Genetik

Muster:

• DM1 wird durch die Expansion einer instabilen CTG-Repeat-Sequenz in einem nicht translatierten, aber transkribierten Teil der 3’-untranslatierten Region des Dystrophia-myotonica-Proteinkinase-Gens (DMPK) auf Chromosom 19q13.3 verursacht.
• Die normale Anzahl an CTG-Repeats in dieser Region liegt zwischen 5 und 37. Repeat-Anzahlen von mehr als 50 gelten als diagnostisch für DM1. Gelegentlich werden Personen identifiziert, die 37 bis 49 CTG-Repeats geerbt haben. Repeats dieser Länge können in Seitenlinien bekannter DM1-Familien auftreten, insbesondere in älteren Generationen, oder gelegentlich zufällig in der Allgemeinbevölkerung. Bei Personen mit 37 bis 49 CTG-Repeats wurde bisher nicht berichtet, dass sie nachweisbare DM1-Symptome entwickeln. Solche „Prämutationen“ können jedoch in nachfolgenden Generationen in den Krankheitsbereich expandieren, insbesondere wenn sie von Männern übertragen werden.
• Die Diagnose einer DM1 bei einer Person in einer Familie hat Auswirkungen auf andere Familienmitglieder. Dies wirft Fragen auf, ob die betroffene Person Familienmitglieder informieren sollte, die keine Symptome zeigen, und ob diese Familienmitglieder sich testen lassen sollten. Die Diagnose einer DM1 bei einer präsymptomatischen Person (einschließlich eines Kindes) kann wichtige Auswirkungen auf die Gesundheitsüberwachung und die Familienplanung haben, aber sie kann auch die Möglichkeit von Schwierigkeiten beim Abschluss von Versicherungen oder Vorurteile am Arbeitsplatz mit sich bringen.

Symptome:

• Der Verdacht auf eine DM1-Diagnose sollte bei jedem bestehen, der mindestens drei der folgenden Merkmale aufweist:
  • Ptosis des Augenlids.
  • Distale Schwäche, primär der Finger- und Handgelenksbeuger, ohne Kontrakturen.
  • Myotonie oder „Steifheit“ der Muskeln.
  • Präsenile Katarakte, insbesondere vom polychromatischen Typ.
• Der Verdacht auf eine DM1-Diagnose sollte bei jedem bestehen, der eines der oben genannten Merkmale oder eine positive Familienanamnese aufweist sowie:
  • Herzblock ersten Grades.
  • Reizdarmsyndrom (IBS) oder erhöhte Leberenzyme.
  • Gallensteine in jungem Alter.
  • Verzögerte Erholung oder Atemstillstand nach einer Anästhesie.
  • Insulinresistenz oder Diabetes.
  • Hypogonadotroper Hypogonadismus.
  • Übermäßige Tagesmüdigkeit (EDS).
  • Leichte Lernschwierigkeiten.

Diagnose:

• Besprechen Sie die folgenden Tests mit Ihrem Arzt:
  • Obwohl DNA-Tests für DM1, einschließlich pränataler und präsymptomatischer Tests, mittlerweile weit verbreitet sind, gibt es viele potenzielle Fallstricke bei der Interpretation der Ergebnisse für den Patienten und die Familie, was die genetische Beratung zu einem nützlichen Teil des diagnostischen Prozesses macht.
  • Ein DM1-Test mittels molekulargenetischer Untersuchung ist die erste Wahl bei Verdacht auf DM1. Bei mehr als 50 CTG-Repeats in der 3’-untranslatierten Region des DMPK-Gens auf Chromosom 19 gilt die Diagnose DM1 als gesichert. Falsch-negative Ergebnisse bei Gentests können vorkommen, selbst in einer Familie mit einer bereits festgestellten DM1-Diagnose; eine Überweisung an einen Experten wird empfohlen.
  • Ziehen Sie eine Überweisung zu einer genetischen Beratungsstelle oder einem Neurologen mit Fachkenntnissen in myotoner dystrophie 1 in Betracht, auch wenn Sie keinen Kinderwunsch haben.
  • Bei körperlichen Befunden, die den Verdacht auf eine DM1-Diagnose nahelegen, sollte eine körperliche Untersuchung mit besonderem Schwerpunkt auf neuromuskulären, kardiovaskulären und respiratorischen Beurteilungen durchgeführt und eine Familienanamnese über drei Generationen erhoben werden.

Behandlung:

• Überweisung an:
  • Genetische Beratung für Personen mit klinischen Anzeichen, die auf DM1 hindeuten, sowie für gefährdete Familienmitglieder, um ihnen eine fundierte Entscheidung darüber zu ermöglichen, ob sie einen Gentest durchführen lassen möchten. Ein solcher Test sollte in einem akkreditierten Labor erfolgen, das Erfahrung mit DM1-Diagnosen hat. Bei Personen mit 37 bis 49 CTG-Repeats wird es als sehr unwahrscheinlich erachtet, dass sie nachweisbare DM1-Symptome entwickeln. Solche „Prämutationen“ können jedoch in nachfolgenden Generationen in den Krankheitsbereich expandieren, insbesondere wenn sie von Männern übertragen werden. Den so identifizierten Personen sollte eine genetische Beratung angeboten werden, um ihr Risiko für die Übertragung von DM1 zu besprechen.
  • Spezialist für neuromuskuläre Erkrankungen, zumeist ein Neurologe oder klinischer Genetiker mit besonderem Interesse an erblichen neuromuskulären Erkrankungen, der eine primäre „Ganzkörper“-Evaluierung koordinieren, zusätzliche symptomspezifische Überweisungen priorisieren und das laufende klinische Management der Erkrankung übernehmen kann.
  • Kardiologe, falls signifikante kardiale Symptome festgestellt werden. Jeder, bei dem der Verdacht auf eine DM1-Diagnose besteht, sollte unverzüglich über die Risiken von Anästhesie und Sedierung aufgeklärt und auf mögliche kardiale Komplikationen untersucht werden.
  • Überprüfen Sie den Stammbaum jährlich. Die genetische Beratung sollte wiederholt werden, wenn neue Informationen oder Umstände die Risiken für Familienmitglieder verändern.
• Besprechen und vermitteln Sie im Rahmen einer genetischen Beratung die Komplexität der bei dieser Krankheit beobachteten Vererbungsmuster, insbesondere das Risiko, dass eine minimal betroffene Mutter ein schwer betroffenes Kind zur Welt bringt.
• Männer und Frauen mit DM1 können Schwierigkeiten haben, Kinder zu zeugen, wobei diese Schwierigkeiten mit zunehmendem Alter zunehmen.
• Mutationsträger sollten ihre nahen Verwandten über die Möglichkeit informieren, dass auch sie die Risiken und Auswirkungen von DM1 geerbt haben könnten, selbst wenn sie oder ihre Kinder derzeit symptomfrei sind.
• Die Präimplantationsdiagnostik kann die selektive Implantation nicht betroffener Embryonen ermöglichen. Eine pränatale Diagnose durch Amniozentese oder Chorionbiopsie kann einen Schwangerschaftsabbruch bei einer betroffenen Schwangerschaft ermöglichen. Sie kann zudem das geburtshilfliche Team auf die Geburt eines von DM1 betroffenen Babys vorbereiten.

Genetik – DM2

Muster:

• DM2 wird durch die Expansion einer instabilen CCTG-Repeat-Sequenz in Intron 1 des CNBP-Gens auf Chromosom 3q21.3 verursacht. Die normale Anzahl an CCTG-Repeats in dieser Region liegt unter 28. Repeat-Anzahlen von mehr als 75 können als diagnostisch für DM2 angesehen werden.

Symptome:

• Erste Symptome können eine Greifmyotonie betreffen. Alternativ kann die Myotonie unauffällig sein, und die ersten Symptome können eine Schwäche der Muskeln im Bereich der Hüften oder Schultern umfassen.
• Häufige Symptome sind Schwierigkeiten beim Aufstehen von einem niedrigen Stuhl, beim Aufstehen vom Boden oder aus der Hocke oder beim Treppensteigen. Auch das Greifen nach oben oder Arbeiten mit den Armen über Kopf kann schwierig sein. Menschen mit DM2 erleben oft eine ungewöhnliche Erschöpfung bei körperlicher Betätigung.
• Muskelschmerzen im Nacken, Rücken, in den Schultern, Hüftbeugern und Oberschenkeln können ein markantes Symptom sein.
• Durch diese vererbte genetische Anomalie können Personen, die mit myotoner dystrophie Typ 2 leben, vielfältige und komplexe Symptome erfahren, darunter:
  • Schmerzen
  • Probleme der Skelettmuskulatur
  • Muskelschwäche und Krämpfe
  • Herzkomplikationen
  • Atembeschwerden
  • Verdauungsprobleme
  • Übermäßige Tagesmüdigkeit
  • Frühzeitiger Grauer Star (Katarakt)
  • Hormonelle Ungleichgewichte
  • Sprech- und Schluckbeschwerden
  • Diabetes
  • Reaktionen des Immunsystems
  • Sehbeeinträchtigungen
  • Kognitive Schwierigkeiten

Diagnose:

• Besprechen Sie die folgenden Tests mit Ihrem Arzt:
  • Obwohl DNA-Tests für DM2 mittlerweile weit verbreitet sind, gibt es viele potenzielle Fallstricke bei der Interpretation der Ergebnisse ohne Hilfe, was die genetische Beratung zu einem nützlichen Teil des diagnostischen Prozesses macht. Die Diagnose einer DM2 bei einer Person in einer Familie hat Auswirkungen auf andere Familienmitglieder. Dies wirft Fragen auf, ob die betroffene Person Familienmitglieder informieren sollte, die keine Symptome zeigen, und ob diese Familienmitglieder sich testen lassen sollten.
  • Die Diagnose einer DM2 bei einer präsymptomatischen Person kann wichtige Auswirkungen auf die Gesundheitsüberwachung und die Familienplanung haben, aber sie kann auch die Möglichkeit von Schwierigkeiten beim Abschluss bestimmter Versicherungen oder Vorurteile am Arbeitsplatz mit sich bringen.

Behandlung:

• Ziehen Sie eine Überweisung zu einer genetischen Beratungsstelle oder einem Neurologen mit Fachkenntnissen in DM2 in Betracht, auch für Personen, die keine Kinder beabsichtigen.
• Überprüfen Sie den Stammbaum jährlich. Die genetische Beratung sollte wiederholt werden, wenn neue Informationen oder Umstände die Risiken für Familienmitglieder verändern.
• Helfen Sie Mutationsträgern, ihre nahen Verwandten über die Möglichkeit zu informieren, dass auch sie die Risiken und Auswirkungen von DM2 geerbt haben könnten, selbst wenn sie oder ihre Kinder derzeit symptomfrei sind.

Genetik – CDM

Muster:

• DM1 wird durch die Expansion einer instabilen CTG-Repeat-Sequenz in einem nicht translatierten, aber transkribierten Teil der 3’-Region des Dystrophia-myotonica-Proteinkinase-Gens (DMPK) auf Chromosom 19q13.3 verursacht.
• Die Repeat-Größe ist oft groß (typischerweise >1000 Repeats), aber die Repeat-Größe allein kann nicht absolut verwendet werden, um zu bestimmen, ob ein Kind eine CDM haben wird oder wie schwer seine/ihre Symptome sein werden.
• Sobald eine Familie ein Kind mit CDM hat, besteht ein erhöhtes Risiko, dass das nächste Kind mit DM1 ebenfalls die kongenitale Form haben wird.

Symptome:

• Eine kongenitale DM1 (CDM) wird bei einem Kind definiert, das eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweist:
  • Körperliche Anzeichen oder Symptome, die bei der Geburt oder im ersten Lebensmonat auf DM1 zurückzuführen sind, einschließlich eines oder mehrerer der folgenden Merkmale: Atemversagen, Fütterungsprobleme, Schwäche und Hypotonie, Klumpfuß, Polyhydramnion und/oder verminderte Kindsbewegungen.
  • Genetische Bestätigung einer expandierten CTG-Repeat-Größe.
  • Notwendigkeit einer medizinischen Intervention oder eines Krankenhausaufenthalts im ersten Lebensmonat aufgrund medizinischer Probleme, die spezifisch für die myotone Dystrophie sind. Die Diagnose muss nicht zwingend in der Neugeborenenperiode gestellt werden, sondern könnte auch später im Leben erfolgen, wenn die oben genannten Kriterien nachweislich vorhanden waren.
  • Die mütterliche Übertragungstendenz ist fast immer gegeben und scheint nicht mit dem Schweregrad der Erkrankung bei der Mutter zusammenzuhängen. Das mutierte Gen wird bei Neugeborenen mit myotoner Dystrophie nur sehr selten vom Vater geerbt.

Diagnose:

• Besprechen Sie die folgenden Tests mit Ihrem Arzt:
  • DM1 im Kindesalter (die nicht die kongenitalen Kriterien erfüllen) werden hierin als DM1 mit Beginn im Kindesalter bezeichnet. Die Diagnose einer DM1 mit Beginn im Kindesalter kann in jedem Alter gestellt werden, wenn Merkmale der DM1 während der Kindheitsjahre nachweislich vorhanden waren, aber medizinisch nicht identifiziert oder diagnostiziert wurden.
  • In der Literatur gibt es weitere Klassifizierungssysteme, die weiter nach dem Alter bei Symptombeginn unterteilen, wie zum Beispiel: milde und schwere kongenitale Form (Alter 0–1 Jahre), Kindheit (1–10 Jahre) und Jugend (10–18 Jahre).
  • Genetische Beratung, wenn klinische Anzeichen vorliegen, die auf DM1 hindeuten, um eine fundierte Entscheidung darüber zu ermöglichen, ob ein Gentest durchgeführt werden soll. Ein solcher Test sollte in einem akkreditierten Labor erfolgen, das Erfahrung mit DM1-Diagnosen hat (siehe myotonic.org). Bei Personen mit 37 bis 49 CTG-Repeats wird es als sehr unwahrscheinlich erachtet, dass sie nachweisbare DM1-Symptome entwickeln. Solche „Prämutationen“ können jedoch in nachfolgenden Generationen in den Krankheitsbereich expandieren.
  • Obwohl DNA-Tests für DM1, einschließlich pränataler und präsymptomatischer Tests, mittlerweile verfügbar sind, gibt es viele potenzielle Fallstricke bei der Interpretation der Ergebnisse ohne Hilfe, was die genetische Beratung zu einem nützlichen Teil des diagnostischen Prozesses macht.

Behandlung:

• In vielen Fällen wird ein Kind mit DM1 aufgrund der genetischen Antizipation die erste Person in der Familie sein, bei der DM1 diagnostiziert wird. Die Diagnose einer DM1 bei einer Person in einer Familie hat Auswirkungen auf andere Familienmitglieder und wirft Fragen auf, ob andere Familienmitglieder, die keine Symptome zeigen, über die Diagnose informiert werden sollten und ob diese Familienmitglieder getestet werden sollten. Die genetische Beratung für betroffene Familien sollte Informationen vermitteln über:
  • Das Vererbungsmuster der Krankheit (autosomal-dominante Vererbung).
  • Die große Variabilität im Umfang und Schweregrad der DM1-Symptome, selbst innerhalb derselben Familie.
  • Die Möglichkeit von Veränderungen im Symptomumfang und -schweregrad im Laufe der Zeit.
  • Die Wahrscheinlichkeit, dass die Mutation expandiert und die Krankheit schwerwiegender wird, wenn sie von Generation zu Generation weitergegeben wird (Antizipation) und wenn die Personen älter werden.
  • Die Möglichkeit, dass eine minimal betroffene Mutter ein schwer betroffenes Kind zur Welt bringt.
  • Optionen für die Familienplanung.
  • Helfen Sie Mutationsträgern, ihre nahen Verwandten über die Möglichkeit zu informieren, dass auch sie die Risiken und Auswirkungen von DM1 geerbt haben könnten, selbst wenn sie oder ihre Kinder derzeit symptomfrei sind.
  • Verwenden Sie CTG-Repeat-Anzahlen, falls verfügbar, nicht für die genetische Beratung oder Prognoseerstellung; diese müssen mit einem genetischen Berater besprochen werden.
  • Eltern, die ein Kind mit myotoner Dystrophie haben, tragen ein Risiko von 50 %, ein weiteres Kind mit DM1 zu bekommen, und die klinische Erfahrung zeigt, dass bei zukünftigen Geburten wahrscheinlich ebenfalls die kongenitale Form oder ein Beginn im Kindesalter vorliegen wird.
  • Schlagen Sie den Eltern vor, eine In-vitro-Fertilisation mit Präimplantationsdiagnostik in Betracht zu ziehen, um eine DM1-Übertragung zu verhindern, oder andere Alternativen zur Familienerweiterung zu prüfen.
  • Wenn die Familie und der Arzt in Erwägung ziehen, ein symptomfreies Kind zu testen, sollten alle Parteien vor dem Test und zum Zeitpunkt der Ergebnismitteilung an einer Beratungssitzung teilnehmen. Die Beratung sollte das Kind, die Eltern, den Arzt des Kindes, einen genetischen Berater und, falls erforderlich, einen Psychologen einbeziehen. Dies mag umständlich sein und von leichtfertigen Tests abschrecken; ziehen Sie diesen Ansatz zumindest für kritische Fälle in Betracht.
  • Sobald die Diagnose bestätigt ist, konsultieren Sie ein multidisziplinäres Expertenteam für myotone Dystrophie, um die Versorgung zu koordinieren, das Symptommanagement zu priorisieren und entsprechende zusätzliche Überweisungen zu veranlassen.

Wie hängt die Repeat-Länge mit dem Schweregrad der myotonen Dystrophie zusammen?

Es ist wichtig zu verstehen, wie die CTG-Repeat-Länge mit dem Schweregrad der myotonen Dystrophie Typ 1 zusammenhängt. CTG ist die Art der Trinukleotid-Repeat-Expansion, die auf dem DMPK-Gen bei Personen mit DM1 gefunden wird. Bei Personen mit myotoner Dystrophie Typ 2 findet sich der expandierte CCTG-Repeat im CNBP-Gen.

• Personen mit milder oder spät einsetzender DM1 haben typischerweise eine CTG-Länge von 50–150, wobei der Ausbruch oft erst im Alter von über 50 Jahren erfolgt, mit Symptomen wie mildem Grauen Star und leichter Schwäche.
• Personen mit typischer oder im Erwachsenenalter einsetzender DM1 haben eine CTG-Länge von 150–1000, wobei der Ausbruch typischerweise im Teenageralter oder später erfolgt, mit Symptomen wie frühzeitigem Grauen Star, Schwäche und Myotonie.
• Kinder mit DM mit Beginn im Kindesalter haben eine CTG-Länge von 600–1200, wobei der Ausbruch zwischen dem 1. und 10. Lebensjahr liegt und häufig Symptome wie geistige Beeinträchtigung und Magen-Darm-Beschwerden auftreten.
• Babys mit kongenitaler DM haben eine CTG-Länge von 800 oder mehr, wobei der Ausbruch bei der Geburt erfolgt und Symptome wie Muskelschlaffheit („Floppiness“), Atem- und Fütterungsprobleme auftreten.

Bei Personen mit im Erwachsenenalter einsetzender myotoner Dystrophie Typ 2 gelten Repeat-Längen von weniger als 28 im Allgemeinen als normal, während Repeats von mehr als 75 bis zu 1.000 mit klinischen Symptomen wie myalgischen Schmerzen, Myotonie, Muskelschwäche der Hüft- und Nackenbeuger, Grauem Star und Herzrhythmusstörungen verbunden sind.

Für weitere Informationen über die Bedeutung von CTG-Repeats sehen Sie sich Dr. Darren Moncktons Präsentation Everything You Wanted to Know About CTG Repeats an.