Präsentiert am 9. September 2023.
Mário Gomes-Pereira, PhD
Sorbonne Université, Inserm, Association Institut de Myologie, Paris, Frankreich
Die Gehirnfunktion beruht auf dem komplexen Zusammenspiel zwischen hochspezialisierten und verzweigten neuronalen und Gliazellen, die zusammen Kognition, Emotionen und Schlaf-Wach-Zyklen regulieren. All dies ist bei myotoner Dystrophie Typ 1 (DM1) stark beeinträchtigt. Während bekannt ist, dass sich mutierte RNA im Zellkern von DM1-Zellen ansammelt und die Aktivität wichtiger RNA-bindender Proteine stört, ist unser Verständnis darüber, wie verschiedene Zelltypen im zentralen Nervensystem die Hirnpathologie vorantreiben, noch unvollständig. Um diese Wissenslücke zu schließen, untersuchten wir die Auswirkungen der DM1-RNA-Toxizität auf verschiedene Gehirnzellen, indem wir ein einzigartiges transgenes Mausmodell nutzten, das die spatiotemporale Expression eines expandierten DMPK-Transgens bewahrt. Wir fanden eine ausgeprägte schädliche Wirkung toxischer RNA auf Gliazellen, gekennzeichnet durch eine beeinträchtigte Astrozytenverzweigung und verzögerte Myelinisierung in vivo, sowie eine defekte Morphologie, Adhäsion und Migration in Primärkulturen. Gliale Phänotypen waren mit einer ausgeprägten Spleißopathie von Zytoskelett-bezogenen Transkripten sowohl in Astrozyten als auch in Oligodendrozyten assoziiert, was eine molekulare Signatur einer gestörten Differenzierung nachbildete. Wir vermuten, dass die RNA-Toxizität in Gliazellen das komplexe Neuron-Glia-Crosstalk stört und die neuronale Physiologie beeinflusst. Indem wir unsere Untersuchung auf Gliazellen konzentrierten, die oft von Neuronen überschattet werden, beleuchtet unsere Forschung die zugrunde liegenden Mechanismen der DM1 im Gehirn. Wichtig ist, dass unsere Daten die Notwendigkeit unterstreichen, sowohl neuronale als auch nicht-neuronale Zellen in zukünftigen therapeutischen Strategien anzusprechen, die darauf abzielen, die neuropsychologischen Symptome der Krankheit zu lindern.
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