Présenté le 9 septembre 2023.
Mário Gomes-Pereira, PhD
Sorbonne Université, Inserm, Association Institut de Myologie, Paris, France
Le fonctionnement cérébral repose sur l’interaction complexe entre des cellules neuronales et gliales hautement spécialisées et ramifiées, qui régulent ensemble la cognition, les émotions et les cycles veille/sommeil. Tous ces aspects sont profondément altérés dans la dystrophie myotonique de type 1 (DM1). S’il est établi que l’ARN mutant s’accumule dans le noyau des cellules DM1 et perturbe l’activité de protéines clés se liant à l’ARN, notre compréhension de la manière dont les différents types cellulaires du système nerveux central contribuent à la pathologie cérébrale demeure incomplète. Pour combler cette lacune, nous avons cherché à étudier l’impact de la toxicité de l’ARN DM1 sur différentes cellules cérébrales, en tirant parti d’un modèle unique de souris transgénique qui préserve l’expression spatio-temporelle d’un transgène DMPK expansé. Nous avons mis en évidence un effet délétère marqué de l’ARN toxique sur les cellules gliales, caractérisé par une ramification astrocytaire altérée et une myélinisation retardée in vivo, ainsi que par une morphologie, une adhérence et une migration défectueuses en cultures primaires. Les phénotypes gliaux étaient associés à une spliceopathie prononcée de transcrits liés au cytosquelette, à la fois dans les astrocytes et les oligodendrocytes, reproduisant une signature moléculaire de différenciation altérée. Nous suggérons que la toxicité de l’ARN dans les cellules gliales perturbe le dialogue complexe neurone–glie et affecte la physiologie neuronale. En concentrant notre étude sur les cellules gliales, souvent éclipsées par les neurones, nos travaux éclairent les mécanismes sous-jacents de la DM1 dans le cerveau. Surtout, nos données renforcent la nécessité de cibler à la fois les cellules neuronales et non neuronales dans les futures stratégies thérapeutiques visant à atténuer les symptômes neuropsychologiques de la maladie.
Cliquez ici pour en savoir plus sur la Conférence annuelle MDF 2023.
