Wichtige genetische Konzepte, die erklären, wie Veränderungen in der DNA zu DM1 und DM2 führen. Das Verständnis der Genetik hinter myotoner dystrophie (DM) kann helfen zu erklären, warum die Symptome so unterschiedlich sind, warum verschiedene Körpersysteme betroffen sind und warum myotoner dystrophie von Person zu Person so unterschiedlich aussehen kann.
Gängige Begriffe der Genetik
Nachfolgend finden Sie Begriffe aus der Genetik, denen Sie begegnen können, wenn Sie sich über myotoner dystrophie informieren oder mit medizinischem Fachpersonal sprechen.
- DNA (Desoxyribonukleinsäure)
Das Molekül, das die genetischen Anweisungen für die Entwicklung und Funktion des Körpers trägt. - RNA (Ribonukleinsäure)
Ein Molekül, das Anweisungen von der DNA kopiert, um Zellen bei der Herstellung von Proteinen zu unterstützen und die Genexpression zu regulieren. - Proteine
Große Moleküle, die die meisten Aufgaben in Zellen erfüllen. Proteine unterstützen Muskelbewegungen, Verdauung, Herzrhythmus und viele andere essentielle Funktionen. - Gen
Ein spezifischer Abschnitt der DNA, der Anweisungen zur Herstellung eines Proteins oder einer RNA enthält. - Nukleotide
Die grundlegenden Bausteine von DNA und RNA. In der DNA werden sie durch die Buchstaben A, T, C und G dargestellt. In der RNA wird T durch U ersetzt. - RNA-Spleißen
Ein Prozess, bei dem RNA bearbeitet wird, bevor sie verwendet wird, wodurch Zellen verschiedene Proteine aus demselben Gen herstellen können. - Mutation
Eine Veränderung in der DNA-Sequenz.
(Definitionen angepasst vom National Human Genome Research Institute)
Wie genetische Anweisungen im Körper verwendet werden
Eine hilfreiche Vorstellung der Genetik ist die eines Kochbuchs voller Rezepte.
- DNA ist das Master-Kochbuch, das jedes Rezept enthält und sicher in der Zelle gespeichert ist.
- Jedes Gen ist ein Rezept zur Herstellung spezifischer Proteine.
- Wenn eine Zelle ein Protein benötigt, erstellt sie eine Kopie des Rezepts, die als RNA bezeichnet wird.
- Bevor die RNA verwendet wird, wird sie durch RNA-Spleißen bearbeitet, ähnlich wie ein Rezept angepasst wird.
- Die gespleißte RNA wird dann verwendet, um ein Protein zu erzeugen, das „fertige Gericht“, das eine spezifische Aufgabe im Körper erfüllt.
Proteine spielen viele Rollen. Einige helfen beim Muskelaufbau und der Aufrechterhaltung der Kraft. Andere helfen bei der Verdauung von Nahrung, regulieren Hormone und den Herzrhythmus oder unterstützen die Gehirnfunktion.
Wenn Veränderungen in der DNA die Gesundheit beeinträchtigen
Manchmal enthält das DNA-Kochbuch Fehler, wie wiederholte Abschnitte, fehlende Anweisungen oder Rechtschreibfehler. Diese Veränderungen werden als Mutationen bezeichnet.
Nicht alle Mutationen verursachen Gesundheitsprobleme. Zum Beispiel haben Menschen Hunderte von Genen, die mit dem Geruchssinn zusammenhängen, sodass der Verlust eines Gens normalerweise kaum Auswirkungen hat. Einige Mutationen können sogar Vorteile bieten.
Bei myotoner dystrophie stört die Mutation die Funktion von RNA und Proteinen in den Zellen, was zu den Symptomen der myotoner dystrophie führt.
Das Gen für myotoner dystrophie Typ 1 (DM1)
Im Kern der DM1 liegt eine Mutation im DMPK-Gen (Dystrophia Myotonica Protein Kinase).
Normalerweise enthält das DMPK-Gen eine kurze, wiederholte DNA-Sequenz, die aus den Buchstaben CTG besteht.
- Menschen ohne DM1 haben typischerweise 5 bis 37 CTG-Wiederholungen.
- Menschen mit DM1 haben 50 bis über 4.000 CTG-Wiederholungen.
Wenn diese erweiterte CTG-Sequenz in RNA kopiert wird, entstehen abnorm lange RNA-Moleküle.
Das Gen für myotoner dystrophie Typ 2 (DM2)
Im Kern der DM2 liegt eine Mutation im CNBP-Gen (CCHC-Type Zinc Finger Nucleic Acid Binding Protein), das auch als ZNF9 oder CNBP1 bekannt ist.
Normalerweise enthält das CNBP-Gen eine kurze, wiederholte DNA-Sequenz, die aus den Buchstaben CCTG besteht.
- Menschen ohne DM2 haben typischerweise weniger als 75 CCTG-Wiederholungen.
- Menschen mit DM2 können 75 bis über 11.000 CCTG-Wiederholungen haben.
Wenn diese erweiterte CCTG-Sequenz in RNA kopiert wird, entstehen abnorm lange RNA-Moleküle.
Wie RNA-Toxizität Zellen bei myotoner dystrophie stört
Sowohl bei DM1 als auch bei DM2 führen die durch die erweiterten Wiederholungen entstandenen extralangen RNA-Stränge zu einem Problem, das als RNA-Toxizität bekannt ist. Anstatt von der Zelle verarbeitet zu werden, bilden die RNA-Stränge:
- Klumpen im Zellkern.
- Fangen Proteine ein, die für das RNA-Spleißen benötigt werden.
- Stören normale Zellprozesse.
Im Laufe der Zeit tragen der Verlust dieser Proteine und die anhaltende zelluläre Störung zu der breiten Palette von Symptomen bei, die bei myotoner dystrophie beobachtet werden, einschließlich Muskelschwäche, Myotonie, Schmerzen, Müdigkeit und Auswirkungen auf mehrere Körpersysteme.
Warum die Symptome der myotoner dystrophie im Körper variieren können
Im Laufe der Zeit können sich CTG-Wiederholungen bei DM1 und CCTG-Wiederholungen bei DM2 im Körper einer Person weiter verändern. Dies wird als somatisches Mosaik bezeichnet.
Da jede Zelle ihre eigene DNA-Kopie trägt, kann die Anzahl der Wiederholungen zwischen den Zellen im gesamten Körper variieren. Zum Beispiel kann eine Blutzelle eine andere Wiederholungslänge haben als eine Muskelzelle. Diese Variation kann erklären, warum die Symptome der myotoner dystrophie in verschiedenen Körperteilen unterschiedlich stark ausgeprägt sein können.
Die genaue Wiederholungsgröße in jeder Zelle oder jedem Gewebe ist für die Diagnose oder die meisten klinischen Behandlungen nicht erforderlich.
Erfahren Sie, wie myotoner dystrophie diagnostiziert wird
Wie myotoner dystrophie in Familien weitergegeben wird
Sowohl DM1 als auch DM2 werden in einem autosomal-dominanten Erbgang vererbt:
- Wenn ein Elternteil myotoner dystrophie hat, besteht für jedes Kind eine 50%ige Chance, die Mutation zu erben.
- myotoner dystrophie ist nicht mit Geschlechtschromosomen verbunden, daher sind Männer und Frauen gleichermaßen betroffen.
- myotoner dystrophie überspringt keine Generationen.
- Eine Person, die die Mutation erbt, wird schließlich Symptome entwickeln, auch wenn diese erst später im Leben auftreten können.
Wie sich myotoner dystrophie über Generationen hinweg verändern kann
Bei DM1 können die Symptome in aufeinanderfolgenden Generationen früher auftreten oder schwerwiegender werden. Dieses Muster wird als genetische Antizipation bezeichnet und tritt auf, weil sich CTG-Wiederholungen bei der Weitergabe von Eltern an Kinder erweitern können.
Die schwerste Form der DM1, die kongenitale myotoner dystrophie (CDM), wird am häufigsten von der Mutter vererbt. Forscher vermuten, dass dies auf eine stärkere Wiederholungsexpansion während der Eizellbildung zurückzuführen sein könnte, obwohl weitere Forschungen noch laufen.
Erfahren Sie mehr über kongenitale myotoner dystrophie
Bei DM2 wird keine klare genetische Antizipation beobachtet. Die Schwere der Erkrankung scheint nicht mit der Wiederholungslänge zu korrelieren, und die Wiederholungsgröße nimmt nicht konsistent über Generationen hinweg zu. Einige Studien untersuchen weiterhin, ob Antizipation unter bestimmten Umständen auftreten kann, insbesondere wenn DM2 von der Mutter vererbt wird.
