Präsentiert am 8. September 2023.
Vinod Mootha, MD
University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas, Vereinigte Staaten
Die Fuchs-Endotheldystrophie (FECD) ist eine altersbedingte degenerative Augenerkrankung, die bis zu 4 % der Bevölkerung in den Vereinigten Staaten betrifft. Siebzig Prozent der Fälle werden durch eine intronische Trinukleotid-Repeat-Expansion im TCF4-Gen verursacht. Während Hornhauttransplantationen eine nützliche Behandlung darstellen, hätten pharmakologische Interventionen wahrscheinlich einen wichtigen Einfluss auf die Patientenversorgung. Erfolgreiche Medikamente erfordern ein besseres Verständnis der molekularen, zellulären und phänotypischen Folgen der Erkrankung. Hier untersuchen wir diese Folgen in angrenzenden Augengeweben jenseits des Hornhautendothels: Linsenepithel, Hornhautepithel, Hornhautstroma und Trabekelwerk. Nukleäre Foci aus expandierter CUG-Repeat-RNA, das Kennzeichen der FECD im Hornhautendothel, sind im Hornhautepithel und -stroma selten und im Linsenepithel nicht vorhanden. Im Gegensatz dazu beobachten wir eine höhere Anzahl von Foci im Trabekelwerk, einem Schlüsselgewebe bei Glaukomen. Mit wenigen Ausnahmen, einschließlich Fehl-Spleißen im Trabekelwerk, werden differenzielle Genexpression und Spleißveränderungen, die mit dem expandierten Repeat in Hornhautendothelzellen assoziiert sind, in anderen Zelltypen nicht beobachtet. Die Expression der TCF4-Transkripte, einschließlich der Isoformen in voller Länge, die die Repeat-Sequenz am 5′-Ende enthalten, ist im Hornhautendothel oder Trabekelwerk viel höher als im Hornhautstroma oder Hornhautepithel. Die Expression der CUG-Repeat-haltigen TCF4-Transkripte ist im Hornhautendothel höher, was wahrscheinlich zur Foci-Bildung und den großen molekularen und pathologischen Auswirkungen auf diese Zellen beiträgt.
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