Presentado el 8 de septiembre de 2023.
Darren Monckton, PhD
Universidad de Glasgow, Escocia, Reino Unido
La enfermedad de Huntington (EH) es una afección neurodegenerativa que suele ser de aparición tardía y se caracteriza por la pérdida del control motor, el deterioro cognitivo y cambios conductuales y psiquiátricos. La EH está causada por la expansión de una repetición de CAG que codifica la poliglutamina en el gen HTT. La longitud de la repetición heredada está inversamente asociada con la edad de aparición. El tracto de repetición es genéticamente inestable en la línea germinal y tiende a la expansión, lo que explica la anticipación observada en las familias afectadas. La repetición también es somáticamente inestable en un proceso que tiende a la expansión y depende del tipo de célula, la longitud del alelo y la edad. Cabe destacar que se observan expansiones muy grandes de hasta miles de repeticiones en las neuronas estriatales. La secuenciación ultraprofunda de alto rendimiento de la repetición de HTT ha revelado variantes sinónimas raras de CAA en la matriz de CAG/CAA que codifica la poliglutamina, las cuales se asocian con una menor inestabilidad somática y una edad de aparición más tardía. Sorprendentemente, las variantes sinónimas raras de CCA/CCG en la región de codificación de poliprolina aguas abajo también tienen impactos drásticos en la gravedad de la EH. Contrariamente a lo esperado, los estudios de asociación de genoma completo a gran escala para modificadores de la gravedad de la enfermedad en la EH han revelado múltiples hallazgos en genes de reparación del ADN, la mayoría de los cuales tienen funciones establecidas en la expansión somática. Del mismo modo, los estudios de asociación de genoma completo de los modificadores de la expansión somática han confirmado un papel fundamental de componentes que se solapan en gran medida de la vía de reparación de errores de apareamiento del ADN en humanos. Múltiples líneas de evidencia han convergido en la expansión somática como un impulsor clave de la patología de la EH, y múltiples entidades académicas y comerciales están desarrollando estrategias para suprimir la expansión somática, principalmente mediante la focalización en componentes de la vía de reparación de errores de apareamiento del ADN.
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