Présenté le 8 septembre 2023.
Darren Monckton, PhD
Université de Glasgow, Écosse, Royaume-Uni
La maladie de Huntington (MH) est une affection neurodégénérative généralement à début tardif caractérisée par une perte du contrôle moteur, un déclin cognitif et des changements comportementaux et psychiatriques. La MH est causée par l’expansion d’une répétition CAG codant pour la polyglutamine dans le gène HTT. La longueur de la répétition héritée est inversement associée à l’âge d’apparition. La séquence répétée est génétiquement instable dans la lignée germinale et présente un biais vers l’expansion, ce qui explique l’anticipation observée dans les familles affectées. La répétition est également somatiquement instable dans un processus biaisé vers l’expansion, spécifique au type cellulaire, dépendant de la longueur de l’allèle et de l’âge. Notamment, de très grandes expansions allant jusqu’à des milliers de répétitions sont observées dans les neurones striataux. Le séquençage ultra-profond à haut débit de la répétition HTT a révélé de rares variants synonymes CAA dans la séquence CAG/CAA codant pour la polyglutamine qui sont associés à une instabilité somatique diminuée et à un âge d’apparition plus tardif. De manière déconcertante, de rares variants synonymes CCA/CCG dans la région codant pour la polyproline en aval ont également des impacts considérables sur la sévérité de la MH. Contrairement aux attentes, des études d’association pangénomique à grande échelle portant sur les modificateurs de la sévérité de la maladie dans la MH ont révélé de multiples résultats dans les gènes de réparation de l’ADN, dont la plupart ont des rôles établis dans l’expansion somatique. De même, les études d’association pangénomique des modificateurs de l’expansion somatique ont confirmé un rôle majeur de composants largement chevauchants de la voie de réparation des mésappariements de l’ADN chez l’humain. De multiples lignes de preuves ont convergé vers l’expansion somatique comme moteur clé de la pathologie de la MH et de multiples entités académiques et commerciales développent des stratégies pour supprimer l’expansion somatique, principalement en ciblant des composants de la voie de réparation des mésappariements de l’ADN.
Cliquez ici pour en savoir plus sur la conférence annuelle 2023 de la MDF.
