Präsentiert am 8. September 2023.
Darren Monckton, PhD
University of Glasgow, Schottland, Vereinigtes Königreich
Die Huntington-Krankheit (HD) ist eine typischerweise spät auftretende neurodegenerative Erkrankung, die durch den Verlust der motorischen Kontrolle, kognitiven Abbau sowie Verhaltens- und psychiatrische Veränderungen gekennzeichnet ist. HD wird durch die Expansion eines Polyglutamin-kodierenden CAG-Repeats im HTT-Gen verursacht. Die vererbte Repeat-Länge ist umgekehrt mit dem Erkrankungsalter assoziiert. Der Repeat-Trakt ist in der Keimbahn genetisch instabil und neigt zur Expansion, was die in betroffenen Familien beobachtete Antizipation erklärt. Der Repeat ist auch somatisch instabil in einem Prozess, der expansionsbedingt, zelltyp-spezifisch, allellängen- und altersabhängig ist. Bemerkenswert ist, dass sehr große Expansionen von bis zu Tausenden von Repeats in striatalen Neuronen beobachtet werden. Hochdurchsatz-Ultra-Deep-Sequenzierung des HTT-Repeats hat seltene synonyme CAA-Varianten im Polyglutamin-kodierenden CAG/CAA-Array aufgedeckt, die mit verringerter somatischer Instabilität und einem späteren Erkrankungsalter assoziiert sind. Verblüffenderweise haben seltene synonyme CCA/CCG-Varianten in der nachgeschalteten Polyprolin-kodierenden Region ebenfalls dramatische Auswirkungen auf den Schweregrad der HD. Entgegen den Erwartungen haben groß angelegte genomweite Assoziationsstudien zu Modifikatoren des Krankheitsschweregrads bei HD mehrere Treffer in DNA-Reparaturgenen ergeben, von denen die meisten eine etablierte Rolle bei der somatischen Expansion haben. Ebenso haben genomweite Assoziationsstudien zu Modifikatoren der somatischen Expansion eine wichtige Rolle für weitgehend überlappende Komponenten des DNA-Mismatch-Reparaturwegs beim Menschen bestätigt. Mehrere Beweislinien haben auf die somatische Expansion als einen Haupttreiber der HD-Pathologie hingewiesen, und mehrere akademische und kommerzielle Einrichtungen entwickeln Strategien zur Unterdrückung der somatischen Expansion, hauptsächlich durch Targeting von Komponenten des DNA-Mismatch-Reparaturwegs.
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