Génétique

Schémas :

• La DM1 est causée par l’expansion d’une séquence instable de répétitions CTG dans une portion non traduite, mais transcrite, de la région 3’ non traduite du gène de la dystrophia myotonica protein kinase (DMPK), situé sur le chromosome 19q13.3.
• Le nombre normal de répétitions CTG dans cette région est de 5 à 37. Un nombre de répétitions supérieur à 50 est considéré comme diagnostique de la DM1. Il arrive que des personnes soient identifiées comme ayant hérité de 37 à 49 répétitions CTG. Des répétitions de cette longueur peuvent être observées dans des branches collatérales de familles connues atteintes de DM1, en particulier dans les générations plus âgées, ou parfois par hasard dans la population générale. À ce jour, il n’a pas été rapporté que des personnes ayant 37 à 49 répétitions CTG développent des symptômes détectables de DM1. Toutefois, de telles « pré-mutations » peuvent s’étendre jusqu’à la plage de la maladie dans les générations suivantes, en particulier lorsqu’elles sont transmises par des hommes.
• Le diagnostic de DM1 chez une personne d’une famille a des implications pour les autres membres de la famille, soulevant des questions quant au fait que la personne atteinte doit ou non informer les membres de la famille ne présentant aucun symptôme, puis quant au fait que ces membres doivent ou non être testés. Le diagnostic de DM1 chez une personne présymptomatique (y compris un enfant) peut avoir des implications importantes pour la surveillance de la santé et la planification familiale, mais il peut aussi soulever la possibilité de difficultés à obtenir une assurance ou de subir des préjugés sur le lieu de travail.

Symptômes :

• Le diagnostic de DM1 doit être suspecté chez toute personne présentant au moins trois des éléments suivants :
  • Ptosis palpébral.
  • Faiblesse distale, principalement des fléchisseurs des doigts et du poignet, sans rétractions.
  • Myotonie ou « raideur » musculaire.
  • Cataractes préséniles, en particulier de type polychromatique.
• Le diagnostic de DM1 doit être suspecté chez toute personne présentant l’un des éléments ci-dessus ou des antécédents familiaux, et :
  • Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré.
  • Syndrome de l’intestin irritable (SII) ou élévation des enzymes hépatiques.
  • Calculs biliaires à un jeune âge.
  • Récupération prolongée ou arrêt respiratoire après une anesthésie.
  • Résistance à l’insuline ou diabète.
  • Hypogonadisme hypogonadotrope.
  • Somnolence diurne excessive (SDE).
  • Difficultés d’apprentissage légères.

Diagnostic :

• Discutez des examens suivants avec votre médecin :
  • Bien que les tests ADN, y compris les tests prénataux et présymptomatiques, pour la DM1 soient désormais largement disponibles, l’interprétation des résultats comporte de nombreux écueils potentiels pour le patient et sa famille, ce qui fait du conseil génétique un élément utile du processus diagnostique.
  • Le test de la DM1 par analyse génétique moléculaire est l’examen de première intention chez toute personne suspectée d’être atteinte de DM1. Plus de 50 répétitions CTG dans la région 3’ non traduite du gène DMPK sur le chromosome 19 sont considérées comme compatibles avec une DM1. Des résultats faussement négatifs peuvent survenir, même dans une famille avec un diagnostic établi de DM1 ; une orientation vers un spécialiste est recommandée.
  • Envisagez une orientation vers des services de conseil génétique ou vers un neurologue expert en DM1, même si vous ne souhaitez pas avoir d’enfants.
  • En présence de signes physiques évocateurs d’un diagnostic de DM1 à l’examen clinique, avec un accent particulier sur les évaluations neuromusculaires, cardiovasculaires et respiratoires, recueillez les antécédents familiaux sur trois générations.

Traitement :

• Se référer à :
  • Conseil génétique pour les personnes présentant des signes cliniques évocateurs de DM1, ainsi que pour les membres de la famille à risque, afin de leur permettre de prendre une décision éclairée quant à la réalisation d’un test génétique. Ce test doit être effectué dans un laboratoire accrédité, expérimenté dans l’établissement de diagnostics de DM1. Les personnes ayant 37 à 49 répétitions CTG sont considérées comme très peu susceptibles de développer des symptômes détectables de DM1. Toutefois, de telles « prémutations » peuvent s’étendre jusqu’à la plage de la maladie dans les générations suivantes, en particulier lorsqu’elles sont transmises par des hommes. Les personnes ainsi identifiées doivent se voir proposer un conseil génétique afin de discuter de leur risque de transmettre la DM1.
  • Spécialiste des maladies neuromusculaires, le plus souvent un neurologue ou un généticien clinicien ayant un intérêt particulier pour les maladies neuromusculaires héréditaires, pouvant faciliter une évaluation primaire « globale » de l’organisme, prioriser des orientations supplémentaires spécifiques aux symptômes et assurer une prise en charge clinique continue de la maladie.
  • Cardiologue si des symptômes cardiaques significatifs sont détectés. Toute personne suspectée d’être atteinte de DM1 doit être immédiatement informée des risques liés à l’anesthésie et à la sédation et évaluée quant à d’éventuelles complications cardiaques.
  • Réviser l’arbre généalogique chaque année. Le conseil génétique doit être répété lorsque de nouvelles informations ou des changements de situation modifient les risques pour les membres de la famille.
• Discuter et expliquer, via le conseil génétique, la complexité des modes de transmission observés dans cette maladie, en particulier le risque qu’une mère peu atteinte donne naissance à un enfant sévèrement atteint.
• Les hommes et les femmes atteints de DM1 peuvent avoir des difficultés à concevoir, et ces difficultés augmentent avec l’âge.
• Les porteurs de la mutation doivent informer leurs proches de la possibilité qu’ils aient également hérité des risques et des répercussions de la DM1, même si eux-mêmes ou leurs enfants sont actuellement asymptomatiques.
• Le diagnostic génétique préimplantatoire peut permettre l’implantation sélective d’embryons non atteints. Le diagnostic prénatal par amniocentèse ou biopsie de villosités choriales peut permettre l’interruption d’une grossesse atteinte. Il peut également préparer l’équipe obstétricale à la naissance d’un bébé atteint de DM1.

Génétique – DM2

Schémas :

• La DM2 est causée par l’expansion d’une séquence instable de répétitions CCTG dans l’intron 1 du gène CNBP sur le chromosome 3q21.3. Le nombre normal de répétitions CCTG dans cette région est inférieur à 28. Un nombre de répétitions supérieur à 75 peut être considéré comme diagnostique de la DM2.

Symptômes :

• Les symptômes initiaux peuvent être liés à une myotonie de préhension. À l’inverse, la myotonie peut être peu apparente, et les symptômes initiaux peuvent concerner une faiblesse des muscles autour des hanches ou des épaules.
• Les symptômes fréquents sont la difficulté à se relever d’une chaise basse, à se relever du sol ou d’une position accroupie, ou à monter des escaliers. Lever les bras ou travailler les bras au-dessus de la tête peut également être difficile. Les personnes atteintes de DM2 ressentent souvent une fatigue inhabituelle à l’effort.
• Les douleurs musculaires au niveau du cou, du dos, des épaules, des fléchisseurs de la hanche et du haut des jambes peuvent être un symptôme prédominant
• En raison de cette anomalie génétique héréditaire, les personnes vivant avec une dystrophie myotonique de type 2 peuvent présenter des symptômes variés et complexes, notamment :
  • Douleur
  • Problèmes des muscles squelettiques
  • Faiblesse musculaire et crampes
  • Complications cardiaques
  • Difficultés respiratoires
  • Troubles digestifs
  • Somnolence diurne excessive
  • Cataractes précoces
  • Déséquilibres hormonaux
  • Difficultés d’élocution et de déglutition
  • Diabète
  • Réponses du système immunitaire
  • Altération de la vision
  • Difficultés cognitives

Diagnostic :

• Discutez des examens suivants avec votre médecin :
  • Bien que les tests ADN pour la DM2 soient désormais largement disponibles, l’interprétation des résultats sans aide comporte de nombreux écueils potentiels, ce qui fait du conseil génétique un élément utile du processus diagnostique. Le diagnostic de DM2 chez une personne d’une famille a des implications pour les autres membres de la famille, soulevant des questions quant au fait que la personne atteinte doit ou non informer les membres de la famille ne présentant aucun symptôme, puis quant au fait que ces membres doivent ou non être testés.
  • Le diagnostic de DM2 chez une personne présymptomatique peut avoir des implications importantes pour la surveillance de la santé et la planification familiale, mais il peut aussi soulever la possibilité de difficultés à obtenir certains types d’assurance ou de subir des préjugés sur le lieu de travail.

Traitement :

• Envisagez une orientation vers des services de conseil génétique ou vers un neurologue expert en DM2, y compris pour les personnes qui n’ont pas l’intention d’avoir des enfants.
• Réviser l’arbre généalogique chaque année. Le conseil génétique doit être répété lorsque de nouvelles informations ou des changements de situation modifient les risques pour les membres de la famille.
• Aider les porteurs de la mutation à informer leurs proches de la possibilité qu’ils aient également hérité des risques et des répercussions de la DM2, même si eux-mêmes ou leurs enfants sont actuellement asymptomatiques.

Génétique – CDM

Schémas :

• La DM1 est causée par l’expansion d’une séquence instable de répétitions CTG dans une portion non traduite, mais transcrite, de la région 3’ du gène de la dystrophia myotonica protein kinase (DMPK), situé sur le chromosome 19q13.3.
• La taille des répétitions est souvent importante (généralement >1000 répétitions), mais elle ne peut pas, à elle seule, être utilisée de manière absolue pour déterminer si un enfant aura une CDM ou à quel point ses symptômes seront sévères.
• Lorsqu’une famille a déjà eu un enfant atteint de CDM, le risque augmente que l’enfant suivant atteint de DM1 présente également la forme congénitale.

Symptômes :

• La DM1 congénitale (CDM) est définie chez un enfant présentant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes :
  • Signes ou symptômes physiques attribuables à la DM1 à la naissance ou au cours du premier mois de vie, incluant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : insuffisance respiratoire, problèmes d’alimentation, faiblesse et hypotonie, pied bot, hydramnios et/ou diminution des mouvements fœtaux.
  • Confirmation génétique d’une expansion de la taille des répétitions CTG.
  • Nécessité d’une intervention médicale ou d’une hospitalisation au cours du premier mois de vie pour des problèmes médicaux spécifiques à la dystrophie myotonique. Le diagnostic n’est pas nécessairement posé en période néonatale, mais peut l’être plus tard dans la vie si les critères ci-dessus étaient manifestement présents.
  • Le biais de transmission maternelle est presque toujours maternel et ne semble pas lié à la sévérité de la maladie chez la mère. Le gène muté n’est que très rarement hérité du père chez les nouveau-nés atteints de dystrophie myotonique.

Diagnostic :

• Discutez des examens suivants avec votre médecin :
  • La DM1 à l’âge pédiatrique (ne répondant pas aux critères congénitaux) est ici désignée comme une DM1 à début dans l’enfance. Le diagnostic de DM1 à début dans l’enfance peut être posé à tout âge si des caractéristiques de DM1 étaient manifestement présentes durant l’enfance mais n’ont pas été médicalement identifiées ou diagnostiquées.
  • D’autres systèmes de classification dans la littérature subdivisent davantage selon l’âge de début des symptômes, par exemple : congénitale légère et sévère (0-1 an), enfance (1-10 ans) et juvénile (10-18 ans).
  • Conseil génétique si des signes cliniques évocateurs de DM1 sont présents, afin de permettre une décision éclairée quant à la réalisation d’un test génétique. Ce test doit être effectué dans un laboratoire accrédité, expérimenté dans l’établissement de diagnostics de DM1 (voir myotonic.org). Les personnes ayant 37 à 49 répétitions CTG sont considérées comme très peu susceptibles de développer des symptômes détectables de DM1. Toutefois, de telles « prémutations » peuvent s’étendre jusqu’à la plage de la maladie dans les générations suivantes.
  • Bien que les tests ADN, y compris les tests prénataux et présymptomatiques pour la DM1, soient désormais disponibles, l’interprétation des résultats sans aide comporte de nombreux écueils potentiels, ce qui fait du conseil génétique un élément utile du processus diagnostique.

Traitement :

• Dans de nombreux cas, un enfant atteint de DM1 sera la première personne de la famille diagnostiquée avec une DM1, en raison de l’anticipation génétique. Le diagnostic de DM1 chez une personne d’une famille a des implications pour les autres membres de la famille, soulevant la question de savoir si les autres membres de la famille ne présentant aucun symptôme doivent être informés du diagnostic et s’ils doivent être testés. Le conseil génétique pour les familles concernées doit transmettre des informations sur :
  • Le mode de transmission de la maladie (transmission autosomique dominante).
  • La grande variabilité de l’étendue et de la sévérité des symptômes de la DM1, même au sein d’une même famille.
  • La possibilité de changements, au fil du temps, de l’étendue et de la sévérité des symptômes.
  • La probabilité que la mutation s’étende et que la maladie devienne plus sévère lorsqu’elle est transmise de génération en génération (anticipation) et avec l’avancée en âge des personnes.
  • La possibilité qu’une mère peu atteinte donne naissance à un enfant sévèrement atteint.
  • Les options de planification familiale.
  • Aider les porteurs de la mutation à informer leurs proches de la possibilité qu’ils aient également hérité des risques et des répercussions de la DM1, même si eux-mêmes ou leurs enfants sont actuellement asymptomatiques.
  • N’utilisez pas les nombres de répétitions CTG, s’ils sont disponibles, pour un conseil génétique ou un pronostic ; ces éléments doivent être discutés avec un conseiller en génétique.
  • Les parents ayant un enfant atteint de dystrophie myotonique ont un risque de 50 % d’avoir un autre enfant atteint de DM1, et l’expérience clinique suggère qu’il est probable que les naissances futures présentent également une forme congénitale ou à début dans l’enfance.
  • Suggérez aux parents d’envisager une fécondation in vitro avec diagnostic préimplantatoire afin de prévenir la transmission de la DM1, ou d’autres alternatives pour agrandir leur famille.
  • Si la famille et le médecin envisagent de tester un enfant asymptomatique, envisagez que toutes les parties participent à une séance de conseil avant le test, et au moment de l’annonce du résultat. Le conseil doit impliquer l’enfant, les parents, le médecin de l’enfant, un conseiller en génétique et, si nécessaire, un psychologue. Cela peut être contraignant et décourager les tests réalisés à la légère ; envisagez au minimum cette approche pour les cas critiques.
  • Une fois le diagnostic confirmé, consultez une équipe pluridisciplinaire experte de la dystrophie myotonique afin de coordonner les soins, de prioriser la prise en charge des symptômes et d’effectuer les orientations complémentaires appropriées.

Quel est le lien entre la longueur des répétitions et la sévérité de la dystrophie myotonique ?

Il est important de comprendre comment la longueur des répétitions CTG est associée à la sévérité de la dystrophie myotonique de type 1. CTG est le type d’expansion de répétitions trinucléotidiques présent sur le gène DPMK hérité par les personnes atteintes de DM1. Pour les personnes atteintes de dystrophie myotonique de type 2, l’expansion de répétitions CCTG se trouve dans le gène CNBP.

• Les personnes présentant une DM1 légère ou à début tardif ont généralement une longueur CTG de 50 à 150, avec un âge de début souvent supérieur à 50 ans et des symptômes tels que des cataractes légères et une faiblesse légère.
• Les personnes présentant une DM1 typique ou à début à l’âge adulte ont une longueur CTG de 150 à 1000, avec un âge de début généralement à partir de l’adolescence, et des symptômes tels que des cataractes précoces, une faiblesse et une myotonie.
• Les enfants présentant une DM à début dans l’enfance ont une longueur CTG de 600 à 1200, avec un âge de début entre 1 et 10 ans, présentant fréquemment des symptômes tels qu’une déficience intellectuelle et des troubles gastro-intestinaux.
• Les bébés présentant une DM à début congénital ont une longueur CTG de 800 ou plus, avec un début à la naissance et des symptômes tels qu’une hypotonie, des problèmes respiratoires et des difficultés d’alimentation.

Pour les personnes atteintes de dystrophie myotonique de type 2 à début à l’âge adulte, en général, des longueurs de répétitions inférieures à 28 sont considérées comme normales, tandis que des répétitions supérieures à 75 et jusqu’à 1 000 sont associées à des symptômes cliniques tels que des douleurs myalgiques, une myotonie, une faiblesse des fléchisseurs de la hanche et du cou, des cataractes et des arythmies cardiaques.

Pour en savoir plus sur l’importance des répétitions CTG, regardez la présentation du Dr Darren Monckton Tout ce que vous avez toujours voulu savoir sur les répétitions CTG.