Präsentiert am 8. September 2023.
Kaalak Reddy, PhD
RNA-Institut der State University of New York in Albany, New York, Vereinigte Staaten
Myotoner Dystrophie (DM) wird durch DNA-Repeat-Expansionen verursacht, die toxische Repeat-Expansions-RNA produzieren. Diese toxischen RNA-Moleküle erlangen eine Reihe aberranter Funktionen in der Zelle, die zur Krankheit führen. Eine wesentliche Folge ist die Sequestrierung der MBNL-Familie von RNA-Prozessierungsproteinen. Indem sie als molekularer Schwamm für die MBNL-Proteine fungiert, verursacht die Produktion toxischer RNA weitreichende RNA-Prozessierungsdefekte. Bei der Entwicklung therapeutischer Ansätze kann daher ein zelluläres System, in dem die Menge toxischer RNA empfindlich und schnell in großem Maßstab gemessen werden kann, das Screening einer großen Anzahl chemischer und biologischer Wirkstoffe mit therapeutischem Potenzial ermöglichen. Wir haben zuvor eine HeLa-DM-Zelllinie entwickelt, die es uns ermöglicht, die Spiegel einer toxischen RNA und einer nicht-toxischen Kontroll-RNA gleichzeitig zu messen, um schnell Behandlungen zu identifizieren, die selektiv die toxische RNA beeinflussen. Wir haben dieses zelluläre Screening-System zuvor verwendet, um neue Kandidaten für niedermolekulare Therapeutika für DM zu identifizieren. Wir erweitern nun unseren Ansatz, um das menschliche Genom nach genetischen Modifikatoren der toxischen RNA-Spiegel bei DM zu durchsuchen. Durch genetisches Screening haben wir neue Spleißfaktoren identifiziert, die toxische RNA-Effekte in DM-Patientenzellen modulieren. Die Identifizierung genetischer Modifikatoren toxischer RNA bei DM liefert neue biologische und therapeutische Erkenntnisse und kann neue Krankheitsmodifikatoren für DM aufzeigen, die dazu beitragen können, die beträchtliche Krankheitsheterogenität bei Patienten zu erklären.
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