Présenté le 8 septembre 2023.
Kaalak Reddy, PhD
RNA Institute de la State University of New York at Albany, New York, États-Unis
La dystrophie myotonique (DM) est causée par des expansions de répétitions d’ADN qui produisent un ARN d’expansion de répétitions toxique. Ces molécules d’ARN toxique acquièrent un certain nombre de fonctions aberrantes dans la cellule, conduisant à la maladie. Une conséquence majeure est la séquestration de la famille de protéines MBNL impliquées dans le traitement de l’ARN. En agissant comme une éponge moléculaire pour les protéines MBNL, la production d’ARN toxique entraîne, par conséquent, des défauts généralisés de traitement de l’ARN. Ainsi, lors de l’élaboration d’approches thérapeutiques, un système cellulaire dans lequel l’abondance d’ARN toxique peut être mesurée de manière sensible et rapide à grande échelle peut permettre le criblage d’un grand nombre d’agents chimiques et biologiques présentant un potentiel thérapeutique. Nous avons précédemment développé une lignée cellulaire HeLa DM qui nous permet de mesurer simultanément les niveaux d’un ARN toxique et d’un ARN témoin non toxique afin d’identifier rapidement des traitements qui affectent sélectivement l’ARN toxique. Nous avons déjà utilisé ce système de criblage cellulaire pour identifier de nouveaux candidats thérapeutiques à petites molécules pour la DM. Nous élargissons désormais notre approche afin de cribler le génome humain à la recherche de modificateurs génétiques des niveaux d’ARN toxique dans la DM. Grâce au criblage génétique, nous avons identifié de nouveaux facteurs d’épissage qui modulent les effets de l’ARN toxique dans les cellules de patients atteints de DM. L’identification de modificateurs génétiques de l’ARN toxique dans la DM apporte de nouvelles connaissances biologiques et thérapeutiques et pourrait mettre en évidence de nouveaux modificateurs de la maladie dans la DM, susceptibles d’aider à expliquer l’importante hétérogénéité de la maladie chez les patients.
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